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유전적으로 예측된 IL의 연관성
BMC Medicine 20권, 기사 번호: 245(2022) 이 기사 인용
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측정항목 세부정보
인터루킨 6(IL-6) 신호 전달은 죽상동맥경화성 심혈관 질환(CVD)의 치료 표적으로 연구되고 있습니다. 순환 고감도 C 반응성 단백질(hsCRP)의 변화가 IL-6 신호 전달의 지표로 사용되지만 기준선 hsCRP 수준 또는 기타 심혈관 위험 요인과 관련하여 효과 이질성이 있는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 이 연구의 목적은 기준선 hsCRP 수준과 심혈관 위험 요인에 따라 계층화된 인구 집단 전체에서 유전적으로 예측된 IL-6 신호 전달과 CVD 위험의 연관성을 조사하는 것이었습니다.
기준선에서 알려진 CVD가 없는 397,060명의 영국 영국 바이오뱅크 참가자 중에서 우리는 IL6R 유전자 좌위의 26개 변종으로 구성된 IL-6 수용체(IL-6R) 매개 신호에 대한 유전적 위험 점수를 계산했습니다. 그런 다음 사고 관상동맥 질환, 허혈성 뇌졸중, 말초 동맥 질환, 대동맥 동맥류 및 기준선 hsCRP 수준과 심혈관 위험 요인에 따라 계층화되는 심혈관 사망의 결합된 종점과의 연관성을 탐색하는 선형 및 비선형 멘델식 무작위 분석을 적용했습니다.
연구 참가자(평균 연령 59세, 여성 53.9%)는 평균 8.8년 동안 추적 관찰되었으며, 이 기간 동안 총 46,033건의 심혈관 사건이 발생했습니다. 유전적으로 예측된 IL-6R 매개 신호 활성은 더 높은 CVD 위험과 관련이 있었습니다(절대 hsCRP 수준에서 1mg/dL 증가당 위험 비율: 1.11, 95% CI: 1.06-1.17). CVD 위험의 증가는 기본 절대 hsCRP 수준과 선형적으로 관련되었습니다. 성별, 연령, 체질량 지수, 추정 사구체 여과율 또는 수축기 혈압을 기준으로 인구를 계층화할 때 유전적으로 예측된 IL-6R 매개 신호 전달과 CVD 위험의 연관성에 이질성의 증거는 없었습니다. 저밀도 지단백 콜레스테롤이 160 mg/dL 이상인 개인의 연관성.
CVD 위험 감소를 위한 IL-6 신호 억제의 이점은 hsCRP 수준의 절대적인 감소에 비례할 가능성이 높습니다. 따라서 CVD 위험 감소를 위한 IL-6 신호 전달의 치료적 억제는 hsCRP의 기본 수준이 가장 높은 개인을 우선시해야 합니다.
동료 검토 보고서
만성 염증은 심혈관 질환(CVD)에 대한 새로운 치료 목표입니다[1]. 약리학적 후보 중에서 인터루킨(IL)-6 신호 전달에 영향을 미치는 물질은 죽상동맥경화증에서 IL-6의 관련성을 뒷받침하는 증거가 수렴되어 주목을 받고 있습니다[2]. Canakinumab 항염증 혈전증 결과 연구(CANTOS) 시험의 데이터에 따르면 canakinumab을 사용한 IL-1β 억제의 심혈관 이점은 IL-6 및 고감도 C 반응성 단백질(hsCRP) 수준의 감소에 비례하는 것으로 나타났습니다[3] . 최근 2상 시험에서는 IL-6를 직접 억제하는 단일클론 항체인 ziltivekimab이 만성 신장 질환 환자의 염증 및 혈전증 바이오마커를 효과적이고 안전하게 감소시키는 것으로 나타났습니다[4]. Canakinumab으로 IL-6 경로를 간접적으로 표적으로 삼아 hsCRP가 35~40% 감소한 반면[3], ziltivekimab을 매달 피하 투여하면 hsCRP가 77~92% 감소했습니다[4]. 그러나 더 큰 hsCRP 감소가 CVD 위험의 더 큰 감소로 이어질지 여부는 아직 알려지지 않았으며[4] 진행 중인 ziltivekimab을 테스트하는 3상 심혈관 결과 시험은 2025년 이전에 완료되지 않을 것입니다[5].
멘델 무작위 배정(MR)은 유전적 변이를 활용하여 노출이 결과에 미치는 영향을 조사하고 특정 약물 표적의 치료 잠재력을 탐색하는 데 적용될 수 있습니다[6]. 임신 시 유전적 변이를 무작위로 할당하면 이 접근 방식이 전통적인 역학 조사에서 인과 관계 추론을 방해할 수 있는 교란 및 역인과관계에 덜 취약해집니다[6, 7]. 이 연구에서 우리는 (i) 기준선 hsCRP 수준과 관련하여 CVD 위험에 대한 IL-6 수용체(IL-6R) 매개 신호 전달의 효과와 (ii) CVD 위험에 대한 IL-6R 매개 신호 전달의 효과는 심혈관 위험 요인에 따라 계층화된 인구 하위 그룹에 따라 다릅니다. 이러한 결과는 CVD 위험을 줄이기 위해 IL-6 신호 전달을 목표로 하는 중재적 시험에 포함할 환자 하위 그룹에 대한 정보를 제공할 수 있습니다.
The genetic risk score (GRS) for IL-6 receptor (IL-6R)-mediated signaling was created as previously described [9,10,11] and included 26 variants 300 kB within the IL6R gene (clumped at pairwise r2 < 0.1) that were associated with hsCRP, a downstream biomarker of IL-6 signaling (Additional file 1: Table S1, Additional file 2: Fig. S1). As previously described [12], we meta-analyzed a genome-wide association study (GWAS) for hsCRP levels in 204,402 European ancestry individuals (Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) Consortium) [200,000 individuals identify 58 loci for chronic inflammation and highlight pathways that link inflammation and complex disorders. Am J Hum Genet. 2018;103(5):691–706." href="/articles/10.1186/s12916-022-02446-6#ref-CR13" id="ref-link-section-d29419369e1523"13] with data from 318,279 White British individuals in the UK Biobank [14]. This meta-analysis was performed to maximize the number of genetic variants to be leveraged as instruments for IL-6 signaling, in turn optimizing the power of the MR analysis. We selected variants associated with hsCRP levels (p < 5 × 10−8) after clumping for linkage disequilibrium at r2 < 0.1 (1000G European reference panel). We then created a genetic risk score (GRS) for IL-6R-mediated signaling, using association estimates from the CHARGE GWAS as weights for the 26 identified variants (Additional file 1: Table S1). As weights for the GRS were taken from a population that did not overlap with UK Biobank, risk of weak instrument bias related to participant overlap was minimized [15]. This GRS is associated with other biomarkers of upregulated IL-6 signaling as well (lower circulating IL-6 and soluble IL-6R levels), as has been previously described (Additional file 2: Fig. S1) [12]./p>