성상 세포 APOE4 제거는 뇌 아밀로이드 혈관 병증 증가에도 불구하고 뇌 혈관 보호를 제공합니다

분자 신경변성 18권, 기사 번호: 17(2023) 이 기사 인용

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알츠하이머병(AD)과 대뇌 아밀로이드 혈관병증(CAA)은 둘 다 뇌의 아밀로이드-β(Aβ) 축적을 특징으로 하지만, Aβ는 대부분 AD의 경우 뇌 실질에, CAA의 경우 뇌혈관계에 침착됩니다. CAA의 존재는 CAA 관련 인지 저하로 이어지는 자발적인 뇌내 출혈 및 허혈을 촉진하여 AD 환자의 임상 결과를 악화시킬 수 있습니다. 유전적으로 AD와 CAA는 가장 강력한 유전적 위험 인자인 APOE(아포지단백질 E) 유전자의 ε4 대립유전자를 공유합니다. AD의 실질 플라크 병인에 대한 APOE4의 역할을 밝히는 데 엄청난 노력이 집중되었지만 CAA에 대한 APOE4의 역할을 조사하는 기계적 연구는 여전히 부족합니다. 여기에서는 APOE의 주요 생산자인 성상교세포에 의해 생성된 APOE4를 폐지하는 것이 CAA 및 CAA 관련 혈관 손상을 개선하는 데 충분한지 여부를 다루었습니다.

우리는 APOE4 발현이 성상교세포에서 선택적으로 억제될 수 있는 CAA와 플라크를 모두 증착한 형질전환 마우스를 생성했습니다. CAA 및 플라크 형성 이전 시점인 2개월령에 APOE4는 5XFAD APOE4 녹인 마우스의 성상교세포에서 제거되었습니다. 생후 10개월에 Aβ 플라크 및 CAA 병리, 신경교증 및 혈관 완전성에 대해 마우스를 평가했습니다.

성상교세포에서 APOE4의 수준을 감소시키면 원섬유 Aβ의 침착이 뇌 실질에서 뇌혈관으로 이동했습니다. 그러나 CAA의 증가에도 불구하고 성상교세포 APOE4 제거는 전반적인 Aβ 매개 신경교증을 감소시켰으며 또한 CAA를 포함하는 혈관의 뇌혈관 완전성과 기능을 증가시켰습니다.

CAA의 마우스 모델에서, 혈관계의 섬유소 Aβ 침착 증가에도 불구하고 성상교세포에서 특이적으로 유래된 APOE4의 감소는 Aβ 매개 신경교증 및 뇌혈관 기능 장애를 감소시키는데 충분합니다.

뇌 아밀로이드 혈관병증(CAA)과 알츠하이머병(AD)은 임상적으로 서로 다르지만 중복되는 분자 및 유전적 특징을 공유합니다. 예를 들어, 두 신경퇴행성 질환의 가장 먼저 검출 가능한 병리학적 지표에는 아밀로이드-β(Aβ)의 축적이 포함됩니다. CAA는 AD 사후 뇌의 85~95%에서 동시에 발생하지만 Aβ는 뇌혈관계에 CAA 및 AD의 신경염 플라크로 침착됩니다. 그러나 임상 증상은 서로 다릅니다. 과인산화된 응집된 타우 형태는 AD의 인지 성능과 밀접한 상관관계가 있는 피질 위축과 연관되어 있는 반면[2, 3], CAA 관련 출혈 및 허혈은 혈관 기능 장애를 유발합니다[4] 이는 AD 및 비AD 사례에서 인지 장애를 가속화합니다[5,6,7]. 뇌내 출혈의 위험을 증가시키는 것 외에도, 혈관 Aβ 독성은 혈관 세포를 생리적 사건에 반응하지 않게 만들고[9] 혈관 주위 배수를 손상시켜[10] 신경혈관 단위를 손상시키며[8], 이 모든 것이 AD의 진행을 악화시킬 수 있습니다.

CAA와 AD가 Aβ 매개 병리를 악화시키는 서로 다른 메커니즘에도 불구하고 CAA와 AD는 두 질병의 유병률과 중증도를 증가시키는 중요한 유전적 위험 요소를 공유합니다. APOE 유전자의 ε4 대립유전자는 병원성 강화를 통해 CAA[5, 12,13,14,15] 및 AD[16, 17] 모두에 해롭지만, 아포지단백질 E(APOE)는 지질 수송에서 중요한 역할을 합니다[11]. Aβ 응집 및 Aβ 제거 손상 [18, 19]. 이러한 손상된 제거는 혈관을 따라 그리고 실질조직에 Aβ를 추가로 침착시켜 AD와 CAA를 악화시키는 자가 강화 주기를 촉진합니다[10, 20, 21]. 또한 APOE는 CAA[22]와 플라크[22,23,24] 모두의 주요 구성 요소입니다. APOE는 CAA의 발달에 필요하며 원섬유성 실질 플라크 형성에 주요 기여자입니다[25, 26]. APOE4는 또한 대뇌 혈류를 감소시키고[28, 29] 혈액뇌장벽(BBB)의 투과성을 증가시킴으로써 뇌혈관계에 대한 Aβ 의존적 및 비독립적 효과를 나타냅니다[27]. 뇌혈관 기능 장애에 대한 APOE와 CAA 사이에는 확실히 관계가 있지만 기본 메커니즘은 불분명합니다.