생쥐의 스트레스 감수성의 성별 차이에서 수막 림프관의 기능적 역할

Nature Communications 13권, 기사 번호: 4825(2022) 이 기사 인용

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주요우울장애는 가장 흔한 정신건강 질환 중 하나입니다. 수막 림프관은 뇌척수액의 분자를 말초 면역 체계로 배수하는 데 필수적입니다. 우울증과 유사한 행동에서 이들의 잠재적인 역할은 조사되지 않았습니다. 여기에서 우리는 우울증과 유사한 행동의 모델로서 아만성 가변 스트레스가 암컷의 수막 림프계를 손상시키지만 수컷에서는 손상시키지 않는다는 것을 생쥐에서 보여줍니다. 수막 림프관을 조작하면 생쥐의 스트레스 유발 우울증 및 불안 유사 행동에 대한 감수성의 성별 차이뿐만 아니라 감정 조절에 중요한 뇌 영역인 내측 전전두엽 피질 및 복부 피개 영역의 변경도 조절됩니다. 함께, 우리의 연구 결과는 수막 림프관 손상이 생쥐의 스트레스에 대한 민감성에 기여하고 수막 림프관의 회복이 우울증과 같은 행동을 조절할 가능성이 있음을 시사합니다.

지속적인 우울한 기분과 동기 및 즐거움의 상실을 특징으로 하는 주요우울장애(MDD)는 세계 인구의 4.4%에 영향을 미치는 심신을 쇠약하게 만드는 정신 장애이며, 치명적이지 않은 건강 손실의 주요 원인입니다1,2. 여성은 남성보다 MDD를 앓을 가능성이 더 높으며 더 심각한 우울증 증상이 나타날 가능성이 높습니다3,4,5,6. 임상 보고서에서 MDD의 성별 차이가 잘 문서화되어 있음에도 불구하고 기본 메커니즘은 크게 알려지지 않았습니다.

다양한 관점에서 우울증의 병리학적 발달에 대한 여러 가설이 제안되었습니다. 회로 수준에서 복부 피개 영역(VTA)의 도파민성 뉴런의 활성화 장애는 뇌 보상 회로의 결함과 우울증의 동기 부여 부족의 핵심으로 간주됩니다7. 뉴런의 변화 외에도 신경교세포의 이상도 발견되었습니다. 예를 들어, MDD 환자의 사후 뇌에서는 스트레스에 대한 회복력을 제공하는 뇌 영역인 내측 전전두엽 피질(mPFC)에서 S100β 및 신경교섬유산성단백질(GFAP)과 같은 성상교세포 마커의 발현 감소가 관찰되었습니다8,9 ,10. 설치류 모델에서 성상교세포의 약리학적 제거 또는 ATP의 성상교세포 방출 방지는 우울증과 유사한 표현형을 유발했습니다. 그러나 뇌의 이러한 변화를 시작하거나 유지하는 상류 요인은 아직 불분명합니다.

반복적인 스트레스는 우울증의 발병을 촉진하는 중요한 환경적 요인입니다13. 반복되는 스트레스는 동시에 면역체계에도 심각한 변화를 유발한다는 사실이 오랫동안 알려져 왔습니다14. MDD 환자의 말초 혈액 샘플에서 순환 백혈구 및 다중 염증성 사이토카인의 수준이 상승한 것으로 나타났으며, 치료 저항성 MDD 환자에서는 더욱 증가했습니다15,16,17,18,19. 인터루킨-6의 순환 수준이 높은 어린이는 성인기에 MDD가 발생할 위험이 더 높습니다20. 반대로, MDD 환자는 당뇨병 및 심혈관 질환과 같은 염증성 질환이 발생할 위험이 더 높습니다21,22,23. 이러한 발견은 비정상적인 면역 기능과 우울증 사이의 강력한 연관성을 시사하지만, 스트레스가 어떻게 면역 체계를 변화시켜 우울증에 대한 민감성을 조절하는지에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다.

중추신경계(CNS)는 오랫동안 면역 세포를 수송하는 림프관이 없는 "면역 특권" 기관으로 간주되어 왔습니다. 그러나 최근 연구에서는 인간과 다른 동물의 경질막에 림프관이 존재한다는 사실이 확인되었습니다25,26,27. 이러한 수막 림프관은 심부 경부 림프절(dCLN)에 연결되어 CNS에서 말초로 체액과 분자를 지속적으로 배출할 뿐만 아니라 면역 세포의 활성 수송에 중요한 역할을 합니다25,28,29. 수막 림프관의 변화는 노화 동안 발생하고 알츠하이머병, 파킨슨병, 외상성 뇌 손상, 뇌염 및 뇌종양을 포함한 신경퇴행성 및 신경계 질환에서 발생하고 이에 기여하는 것으로 보고되었습니다29,30,31,32 ,33,34. 그러나 스트레스가 수막 림프관에 영향을 주어 우울증 발병을 조절하는지 여부는 아직 조사되지 않았습니다.