세포외 기질과 세포골격 사이의 부적응 피드백 메커니즘은 비대성 심근병증의 병리생리학에 기여합니다

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 4(2023) 이 기사 인용

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비대성 심근병증은 수축성 단백질의 돌연변이로 인해 경직된 과수축성 심근이 발생하는 유전 질환입니다. 질병 진행에서 심장 경직의 역할을 이해하기 위해 여기서는 하이드로겔 기술을 활용하여 비대성 심근병증의 시험관 내 모델을 만듭니다. 비대성 심근병증 심근을 모방한 영 모듈리(강성)를 사용하여 하이드로겔에서 야생형 심장 근세포를 배양하는 것은 건강한 심근을 시뮬레이션하는 하이드로겔에 도금된 근세포 대비 과대사성 미토콘드리아 상태를 유도하기에 충분합니다. 중요한 것은 이러한 데이터가 인간 비대성 심근병증(cTnI-G203S)의 쥐 모델에서 분리된 근세포의 데이터를 반영한다는 것입니다. 반대로, cTnI-G203S 근육세포 미토콘드리아 기능은 건강한 심근을 모방한 하이드로겔에 도금할 때 완전히 복원됩니다. 우리는 건강한 조건에서 미토콘드리아 기능을 조절하지만 육종 유전자 돌연변이로 인한 비대성 심근병증 병리생리학의 진행에 참여하는 세포외 기질과 세포골격 네트워크 사이의 기계적 감지 피드백 메커니즘을 식별합니다. 중요한 것은 이 스키마에서 잠재적인 치료 표적을 나타낼 수 있는 주요 '링커' 사이트를 정확히 찾아낸다는 것입니다.

비대성 심근병증(HCM)은 일반 인구의 1:500에 영향을 미치는 상염색체 우성 유전성 심장 질환입니다1. 이는 젊은 층(5~15세)2에서 심장 돌연사의 주요 원인입니다. HCM은 주로 육종 단백질의 유전적 돌연변이로 인해 발생합니다3,4. HCM의 임상적 특징에는 혈류역학적 작업부하가 증가하지 않은 경우 좌심실 비대, 박출률이 보존되거나 증가된 확장되지 않은 좌심실이 포함됩니다1,4. 세포 수준에서 HCM은 심장 근세포 리모델링, 육종 단백질 해체, 간질성 섬유증 및 에너지 대사 변화를 특징으로 합니다5. 우리는 이전에 HCM 병태생리학의 발달에서 심장 L형 칼슘 채널(LTCC)의 역할을 확인했습니다.

심장 LTCC는 심장 흥분-수축 결합을 유지하는 데 중요한 "칼슘 유발 칼슘 방출"을 유발합니다8. 심장 LTCC는 또한 칼슘 의존적 및 칼슘 독립적 메커니즘을 통해 미토콘드리아 기능을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다9,10. 구체적으로, LTCC의 활성화는 칼슘의 존재 또는 부재 하에서 미토콘드리아 막 전위(Ψm)의 증가를 유발합니다9. 이는 채널과 미토콘드리아 사이의 구조적 기능적 연관성에 의해 촉진됩니다. 심장 LTCC는 α1C, α2δ 및 β2 하위 단위로 구성된 막횡단 단백질입니다. β2 소단위는 α-상호작용 도메인(AID)11을 통해 기공 형성 α1C 소단위에 결합됩니다. β2 서브유닛은 또한 F-액틴12에 고정되어 있는 대형 근육절막하 단백질인 데스모요킨으로도 알려진 신경모세포 분화 관련 단백질 AHNAK와 연관됩니다. F-액틴을 포함한 세포골격 단백질은 외부 미토콘드리아 도킹 단백질13,14,15에 결합하여 미토콘드리아와 직접 상호작용합니다. LTCC와 미토콘드리아 사이의 이러한 구조적 연결은 생리적 조건 하에서 미토콘드리아 기능을 조절하는 데 중요한 역할을 하며, LTCC β2 서브유닛에서 박동 단위로 발생하는 형태 변화는 미토콘드리아 기능의 하류 변화를 초래합니다9.

이 세포내 네트워크의 손상은 미토콘드리아 기능의 조절 장애 및 병리학적 상태의 발달과 관련이 있습니다6,7,16,17. 우리는 이전에 트로포닌 I(cTnI) 유전자 돌연변이 Gly203Ser(cTnI-G203S)를 유발하는 인간 HCM의 쥐 모델이 파괴된 세포골격 구조, LTCC와 미토콘드리아 사이의 구조적 기능적 의사소통 장애, 결과적으로 과다대사 미토콘드리아 상태를 나타냄을 보여주었습니다6,17 . β-미오신 중쇄 돌연변이 Arg403Gln7을 유발하는 인간 질병을 앓고 있는 쥐에서도 비슷한 결과가 기록되었습니다. 특히, 이러한 반응은 비대 상태가 발생하기 전에 발생했습니다.