모자 날치기 예방: 인플루엔자 바이러스를 퇴치하는 새로운 접근 방식

신호 변환 및 표적 치료 8권, 기사 번호: 193(2023) 이 기사 인용

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Tsukamoto와 동료들이 Science1에 발표한 최근 연구에 따르면 Streptomyces의 천연 산물인 투베르시딘 유도체가 인플루엔자 A 및 B 바이러스(각각 IAV 및 IBV)를 선택적으로 억제하는 것으로 나타났습니다. 이 화합물은 숙주 RNA 메틸트랜스퍼라제 MTr1을 표적으로 삼아 바이러스의 "모자 날치기"를 방지합니다(그림 1). 이러한 결과는 바이러스 숙주 의존성 요인을 표적으로 삼아 바이러스 저항성을 덜 유발하는 새로운 약물을 개발하는 데 도움이 될 수 있습니다.

MTr1 억제제 TFTM은 IAV 및 IBV 캡 날치기를 방지하여 바이러스 복제를 제한합니다. 숙주 5'cap0-mRNA는 세포의 Cap 특이적 mRNA(뉴클레오사이드-2'-O-)-메틸트랜스퍼라제 1(MTr1)에 의해 cap1 mRNA로 성숙됩니다. IAV/IBV 바이러스 중합효소 복합체 PB2/PA/PB1은 MTr1 변형 cap1 구조를 선택적으로 인식하고 이를 세포 mRNA에서 절단한 다음 이를 바이러스 mRNA 합성("캡 스내칭")을 위한 프라이머로 사용합니다. 위장된 바이러스 mRNA는 쉽게 바이러스 단백질로 번역되어 결국 바이러스 자손을 촉진합니다. Trifluromethy-tubericin (TFMT)은 MTr1을 억제하여 IAV 및 IBV에 의한 캡 날치기를 방지하고 바이러스 복제를 억제합니다.

인플루엔자는 여전히 수백만 명의 사람들에게 영향을 미치고 매년 수십만 명의 사망을 초래하는 세계적인 건강 위협으로 남아 있습니다. 지속적인 감시에도 불구하고 어떤 인수공통 바이러스 변종이 나타날지 예측하는 것은 불가능하며 질병 예방에 대한 백신 효율성은 일반적으로 ~40~60%에 불과합니다. 바이러스성 뉴라미니다제(NA) 또는 이온 채널(M2)을 표적으로 하는 약물은 임상 용도로 승인되었습니다.2 그러나 인플루엔자 바이러스는 빠르게 진화하고(항원 드리프트)2 IAV 및 IBV의 많은 순환 계통은 기존 치료제에 내성을 갖습니다. 따라서 인플루엔자에 대한 새로운 치료 전략이 절실히 필요합니다. 또한, 서로 다른 IAV 계통에 감염된 새, 돼지 또는 인간의 동시 감염은 기존 예방 및 치료 방법에 내성이 있는 새로운 바이러스 계통의 출현으로 이어지는 유전자 재편성(항원 이동)을 초래할 수 있습니다. 항원 변화는 드물지만 1918년 스페인 독감 유행병에서 볼 수 있듯이 그 영향은 파괴적일 수 있습니다. 중요한 것은 바이러스 복제에 중요한 세포 인자를 표적으로 하는 치료제는 바이러스 저항성이 덜하다는 것입니다.3

세포성 mRNA는 초기에 7-메틸구아노신 또는 2,2,7-트리메틸-구아노신(cap0)으로 5' 말단이 캡핑되고 이후 세포 숙주인 2'-O-리보스 메틸트랜스퍼라제 1(MTr1)에 의해 첫 번째 뉴클레오티드가 메틸화되어 성숙한 cap1 구조. 이는 리보솜의 인식을 보장하고 mRNA를 안정화하며 선천적 면역 센서의 인식을 방지합니다. 성공적인 바이러스는 면역 활성화를 피하고 효율적인 복제를 보장하기 위해 바이러스 mRNA의 성숙한 cap1 구조를 모방합니다. 일부 바이러스는 5'캡을 수정하기 위해 자체 메틸트랜스퍼라제를 암호화합니다. 대조적으로, 인플루엔자 바이러스를 포함한 Bunya- 및 Orthomyxovirus는 숙주 세포 mRNA에서 성숙한 cap1 구조를 "훔칩니다"(그림 1).4 "cap snatching" 동안 PB1, PB2 및 PA를 포함하는 바이러스 중합효소는 5의 하류에서 성숙한 세포 mRNA를 절단합니다. cap1 구조를 가지며, 납치된 5'cap1 RNA를 초기 바이러스 mRNA의 프라이머로 사용합니다. IAV 폴리머라제의 PB2 서브유닛은 이전에 유망한 약물 표적으로 인식되어 왔습니다. 그러나 세포 MTr1 효소의 억제제는 보고된 바가 없습니다.

MTr1이 숙주 표적화 항인플루엔자 접근법에 활용될 수 있는지 평가하기 위해 Tsukamoto와 동료들은 먼저 MTr1 발현이 결여된 세포주를 생성했습니다.1 이러한 세포에서 IAV 및 IBV의 복제는 기능성을 이소적으로 발현하지만 촉매적으로 비활성이 아닌 방식으로 강력하게 약화되고 구조되었습니다. MTr1. 특히, 바이러스성 mRNA만 손상되었지만 세포성 mRNA 발현은 손상되지 않았습니다. MTr1 KO는 다양한 IAV 및 IBV 계통을 제한했지만 Influenza D 바이러스 또는 Bunyaviridae와 같은 다른 모자 ​​포획 바이러스에는 거의 영향을 미치지 않았습니다. 5597개 화합물의 인실리코 스크린과 MTr1 결정 구조(PDB ID: 4N49)를 사용한 분자 도킹 연구를 통해 그들은 스트렙토마이세스에서 자연적으로 발생하는 아데노신 유사체인 투베르시딘을 추정 결합 파트너로 식별했습니다. 시험관 내 실험에서는 투베르시딘이 S-아데노실-L-메티오닌 결합 포켓과의 상호작용을 통해 MTr1을 억제한다는 사실이 확인되었습니다. 투베르시딘은 세포 독성이 있기 때문에 저자들은 100개 이상의 투베르시딘 관련 화합물을 사용하여 일련의 실험을 수행하여 트리플루오로메틸-투베르시딘(TFMT)이 뚜렷한 시험관 내 독성 없이 MTr1을 표적으로 하는 효과적인 항바이러스제임을 확인했습니다.