JAK 억제제는 중증 유형의 경화증에 대한 가능성을 보여줍니다

작성자: Crystal Phend, 기고 편집자, MedPage Today 2023년 6월 1일

야누스 키나제(JAK) 억제제 룩소리티닙(자카피)이 초기 임상 시리즈에서 췌장경화성 형태(DPM)를 무력화시키는 심각한 염증 및 피부 증상을 완화시키는 것으로 나타났습니다.

일련의 기초과학과 체외 실험을 통해 유전적 근거를 밝혀내고 염증성 사이토카인인 인터루킨-6(IL-6)가 희귀 질환의 핵심 원인임을 지적한 후, 중증 환자 2명이 경구용 약물을 투여받았고 좋은 결과를 얻었다고 보고했습니다. 캘리포니아 대학교 샌디에고 캠퍼스의 Lori Broderick 박사와 New England Journal of Medicine의 동료들.

한 명은 치료 11개월 후 DPM으로 인한 흉부 발진과 구강 궤양이 거의 해소되었으며, 18개월까지 팔과 다리의 병변이 상당히 사라졌으며 다른 약물이 필요하지 않은 전반적인 임상적 개선도 있었습니다.

최근에 투약을 시작한 다른 환자는 폐고혈압 개선, IV 면역글로불린 빈도 감소, 호중구감소증 해소, 염증지표 정상화, 빈혈 감소, 혈소판감소증 안정화 등의 증상을 보였다.

두 환자 모두에서 부작용은 나타나지 않았습니다.

Broderick과 팀은 "다양한 시스템과 신체 표면이 영향을 받는다는 점을 고려할 때 국소 JAK 억제제 치료보다는 경구 전신 치료가 DPM 환자에게 적절할 것으로 기대합니다"라고 썼습니다. "우리는 이러한 면역 조절 접근법이 난치성 질환 환자에게 유망할 수 있다고 제안합니다."

또한 다른 경화성 질환에 대한 희망을 제공할 수도 있습니다.

공동 저자인 Dan Kastner는 “이 연구 결과는 JAK 억제제가 다른 염증성 피부 질환이나 조직 흉터와 관련된 질환(폐, 간, 골수의 흉터 등)에 대한 잠재적인 치료법이 될 수 있는 가능성을 열어주었다”고 말했습니다. 메릴랜드 주 베데스다에 있는 국립 인간 게놈 연구소(National Human Genome Research Institute) 염증 질환 부서의 MD, PhD는 NIH의 성명에서 이렇게 말했습니다.

DPM은 청소년 국소 경피증의 스펙트럼 내에서 심부 모르페아의 가장 심각한 하위 유형으로, 피부, 근막, 근육 및 뼈의 모든 층에서 빠르게 진행되는 심부 섬유증을 나타냅니다. 구축, 근골격 위축 및 관절 강직증을 유발하는 상처 치유 불량의 원인이 전신 염증이라는 것이 분명해졌지만, 유전적 원인에 대한 추측은 입증되지 않았습니다.

Broderick의 그룹은 이 질병에 걸린 세 가족의 네 명의 환자를 연구했습니다. 그들은 IL-6 수용체 신호 전달 및 전사에 필수적인 단백질 생산을 촉진하는 STAT4 유전자의 변이체를 발견했습니다. IL-6는 사이토카인 반응을 조절하고 면역 반응, 세포 성장 및 분화, 세포 생존, 세포사멸 및 종양 발생에 작용하는 JAK/STAT 신호 전달 경로를 활성화하는 데 관여합니다.

"과거 연구자들은 이 장애가 피부를 공격하는 면역 체계에 의해 발생한다고 생각했습니다."라고 국립 인간 게놈 연구소(National Human Genome Research Institute) 염증 질환 부문의 박사후 연구원이자 사우스다코타 대학교 의대생인 공동 저자 Sarah Blackstone은 말했습니다. Vermillion에서는 NIH 성명서에 나와 있습니다. "그러나 우리는 이것이 지나치게 단순화된 것이며, 피부와 면역 체계 모두 범경화성 모르페아를 비활성화하는 데 적극적인 역할을 한다는 것을 발견했습니다."

연구자들이 영향을 받은 환자에게서 배양된 세포를 연구했을 때, 자극되지 않은 환자의 피부 섬유아세포는 건강한 기증자의 섬유아세포에서 볼 수 있는 것보다 12배나 많은 IL-6를 분비했습니다.

건강한 기증자의 섬유아세포가 스크래치 분석 기간을 통해 IL-6에 노출되었을 때 DPM 환자의 섬유아세포와 마찬가지로 치유에 있어 이동 감소, 상처 봉합 실패, 형질전환 성장 인자 베타-인자 감소 등 많은 동일한 문제가 나타났습니다. 수축을 유도하고 세포 크기를 증가시킵니다.

Broderick과 동료들은 “이러한 데이터는 기능 획득 STAT4 A635V 변이체가 주로 섬유아세포 표현형을 구동하는 인터루킨-6에 의해 매개되는 자가염증 루프를 유발한다는 것을 암시합니다.”라고 말했습니다.