PLA2G7: 에너지 대사와 수명을 형성하는 새로운 플레이어

신호 변환 및 표적 치료 7권, 기사 번호: 195(2022) 이 기사 인용

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과학 분야에 발표된 최근 연구에서 Spadaro와 동료들은 지속적인 칼로리 제한을 통한 PLA2G7의 하향 조절이 염증 메커니즘을 낮추고 수명에 기여하는 중요한 요소라고 설명했습니다. PLA2G7을 중요한 조절 유전자로 식별하는 것은 면역 대사 효과 조절에서 지방 조직 대사의 역할을 더 잘 이해하는 데 중요합니다. 이러한 데이터는 장기적인 칼로리 제한(CR)이 건강을 개선하고 기대 수명을 연장한다는 것을 보여줍니다.1

만성 40% CR은 생쥐의 감염에 대한 감수성을 증가시켜 수명을 단축시킵니다. 이와 대조적으로, CALERIE(에너지 섭취 감소의 장기 효과에 대한 종합 평가) 분석에서는 24개월 동안 인간의 중등도 CR이 면역 기능을 저하시키지 않는 것으로 나타났습니다. 14% 지속 CR은 지방 조직 대사 개선, 염증 감소, 흉선 지방 위축 감소와 관련이 있었습니다. Spadaroet al. 낮은 혈소판 활성화 인자 아세틸 가수분해효소(PLA2G7)가 CR의 면역 대사 결과와 상관관계가 있으며 건강한 중년 성인의 염증 감소 및 수명 연장에 기여한다는 사실을 발견했습니다.1 PLA2G7은 인지질에 관여하는 지질단백질 관련 칼슘 비의존성 포스포리파제 A2입니다. 염증 및 산화 스트레스 반응 중 이화 작용.

CR이 40%인 동물에서는 바이러스 및 세균 감염에 대한 더 큰 감수성을 포함하여 다양한 면역학적 반응이 관찰되었습니다. 이는 CR의 맥락에서 에너지 집약적인 면역 조절 기능보다는 체세포 유지를 위해 에너지 자원이 활용되는 것처럼 면역력 감소로 인해 발생할 수 있습니다. 40% CR은 글루코코르티코이드를 통해 설치류에게 해로운 스트레스 반응을 유발합니다. CALERIE 시험에서 건강한 성인의 적당한 지속 CR은 흉선 생성 및 흉선 내 이소성 지질의 동원을 향상시키는 결과를 가져왔습니다. 흉선의 노화는 일반적으로 다른 기관의 노화보다 선행됩니다.1 저자들은 흉선 지질 축적과 낮은 T 세포 생산이 흉선 노화와 연관되어 있기 때문에 흉선 기능을 정의하기 위해 이러한 척도를 활용했습니다. CALERIE 연구 참가자의 총 흉선 부피는 기준선과 비교하여 CR 24개월 후 신호-관절 T 세포 수용체 절제 원(sjTREC)의 확장으로 입증되었습니다. sjTREC은 흉선에서 새로 생성된 T 세포에 대한 마커이며 우수한 흉선 기능과 관련이 있습니다.

인간의 14% CR의 경우, 지방 조직에서 전사 재프로그래밍의 변형이 확인되었습니다. 예를 들어 더 적은 수의 림프구와 더 낮은 수준의 전염증성 사이토카인으로 입증되는 바와 같이 더 낮은 항염증 반응이 나타났습니다. PLA2G7 발현은 전체 지방 조직의 RNA 서열 분석 데이터에 기초하여 감소되는 것으로 나타났습니다. Pla2g7이 고갈된 마우스는 이 발견을 기능적으로 조사하기 위해 생성되었으며, 이 마우스는 고지 방식을 먹였을 때 체중 증가 및 간 지방증으로부터 보호되었습니다. 향상된 글리세롤 수준과 유리 지방산으로 표시되는 지방 조직 지방 분해의 증가는 Pla2g7 결핍 동물에서 향상된 표현형을 유발하는 메커니즘 중 하나일 수 있습니다(그림 1).

Pla2g7 하향 조절을 통한 칼로리 제한(CR)을 통한 건강 개선 및 염증 감소. 개선된 흉선형성은 24개월 동안 14% CR 후에 향상된 T 세포 생성과 더 높은 수준의 신호-관절 T 세포 수용체 절단 원(sjTREC)에 의해 발견됩니다. 건강한 중년의 사람에서 CR 24개월 후 흉선 지질 축적이 감소했으며, 이는 수명을 추정하는 데 사용되었습니다. CR 이후 지방 조직 감소는 전체 체중 감소의 78%를 차지했습니다. 더 높은 수준의 글리세롤 및 유리지방산(FFA)으로 입증된 것처럼 지방 분해 증가는 항염증 환경을 조성하고 지방 조직 대사를 개선하는 데 도움이 되었습니다. CR을 경험하는 인간에서 혈소판 활성화 인자 아세틸 가수분해효소(PLA2G7)의 하향조절이 이러한 효과의 근원인 것으로 생각되며, 이는 염증을 낮추고 수명을 연장하는 데 기여하는 면역 대사 효과를 매개합니다. CRISPR Cas 기술을 사용하여 Pla2g7-/- 녹아웃 마우스를 생성했는데, 이 마우스는 고지방식(HFD)을 먹일 때 체중 증가와 지방증으로부터 보호되었습니다. 이들 동물에서 흉선세포 생산 및 흉선 부피가 증가하여 인간 코호트에서 PLA2G7의 조절 효과가 강조되었습니다. 야생형 대조군과 비교했을 때, 인터루킨-1β(IL1β) 및 카스파제 1을 포함한 전염증성 사이토카인의 감소는 24개월 후 이들 쥐의 더 나은 표현형에 기여했습니다. 또한, 이들 Pla2g7-/- 마우스는 혈류에서 순환하는 전염증성 M1 대식세포가 적고 면역조절 M2 대식세포가 더 많아 대식세포 분극의 변화를 나타냈습니다. PLA2G7이 고갈된 대식세포에서는 전체 전신 염증이 감소하여 인터루킨 6(IL6) 및 인터루킨 12(IL12) 수준과 종양 마커가 크게 감소했습니다. 이 그림은 smart.servier.com을 사용하여 설계되었습니다.