분비성 자가포식 스위치로의 분해는 mATG8이 없을 때 미토콘드리아 제거를 중재합니다

Nature Communications 13권, 기사 번호: 3720(2022) 이 기사 인용

9449 액세스

16 인용

17 알트메트릭

측정항목 세부정보

자가포식의 선택적 형태인 PINK1-Parkin 매개 미토파지는 손상된 미토콘드리아 제거를 통한 미토콘드리아 품질 관리(MQC)에서 가장 중요한 메커니즘 중 하나를 나타냅니다. 포유동물 ATG8(mATG8s)과 포스파티딜에탄올아민(PE)의 접합이 자가포식의 핵심 단계라는 것은 잘 알려져 있지만, 미토파지에서의 역할은 여전히 ​​논란의 여지가 있습니다. 본 연구에서는 mATG8-접합 기계의 녹아웃을 생성하여 미토파지에서 mATG8-접합 시스템의 역할을 명확히 합니다. 예기치 않게, 우리는 mATG8-접합 시스템이 없어도 리소좀 분해와 무관한 과정에서 미토콘드리아가 여전히 제거될 수 있음을 보여줍니다. 대신, 미토콘드리아는 ASM(Autophagic Secretion of Mitochondria)으로 정의하는 과정에서 분비성 자가포식 경로를 통한 세포외 방출을 통해 제거됩니다. 기능적으로, 증가된 ASM은 수용자 세포에서 선천성 면역 cGAS-STING 경로의 활성화를 촉진합니다. 전반적으로, 이 연구는 세포 mATG8-접합 기계가 기능 장애를 일으킬 때 MQC의 메커니즘으로서 ASM을 밝히고 염증 반응을 억제하는 데 있어 mATG8 지질화의 중요한 역할을 강조합니다.

미토콘드리아 품질 관리(MQC)는 미토콘드리아 항상성과 세포의 정상적인 생리학적 기능을 유지하는 데 매우 중요합니다. 포유동물 세포에서 MQC는 주로 (i) 미토콘드리아 단백질의 유비퀴틴화 및 프로테아좀 분해, (ii) 자가포식 및 (iii) 미토콘드리아 유래 소포(MDV)1를 통해 달성됩니다. 그 중에서 자가포식소체-리소좀 경로(미토파지라고 함)를 통한 미토콘드리아의 선택적 분해는 아마도 손상되거나 기능 장애가 있는 미토콘드리아를 제거하는 가장 중요한 경로일 것입니다2,3. 미토파지 조절에 대한 여러 메커니즘이 확립되었으며 그 중 PTEN 유도 키나제 1(PINK1)과 유비퀴틴 E3 리가제 Parkin에 의해 매개되는 미토파지가 아마도 가장 잘 연구되었습니다4,5,6. PINK1-Parkin 매개 미토파지 동안 PINK1은 미토콘드리아 막 탈분극 시 외부 미토콘드리아 막(OMM)에서 안정화되고 활성화됩니다7,8. 그 후, PINK1은 인산화를 위해 유비퀴틴(Ub)과 Parkin을 모두 표적으로 삼고 Parkin과 함께 피드포워드 루프를 설정하여 Parkin의 미토콘드리아 축적과 손상된 미토콘드리아를 phospho-Ub(S65) 사슬로 코팅합니다9,10,11,12 . 그런 다음 p-Ub 사슬은 OPTN 및 NDP52와 같은 자가포식 수용체를 손상된 미토콘드리아에 모집하는 역할을 하며12,13,14, 이는 이후 자가포식 기계의 결합을 통해 손상된 미토콘드리아 주변의 자가포식소체 형성을 중재합니다.

자가포식 기계는 몇 가지 기능 그룹으로 분류되는 자가포식 관련(ATG) 단백질로 구성됩니다. 개시 단계에서 ULK1 키나제 복합체(ULK1, FIP200, ATG13 및 ATG101로 구성)는 phagophore15,18,19,20 부위에서 활성화됩니다. ATG9A는 또한 phagophore 확장을 지원하기 위해 모집됩니다. 이어서, 클래스 III PI3K 지질 키나제 복합체 1(PI3KC3-C1; VPS34, VPS15, BECN1, ATG14로 구성됨)이 모집되고 활성화되어 초기 자가포식소체 막에 PtdIns(3)P(포스파티딜이노시톨 3-포스페이트)를 생성합니다21,22,23 WIPI2 및 DFCP123,24와 같은 하류 PtdIns(3)P 이펙터를 모집하는 역할을 합니다. 이의 하류에서 자가포식소체 막의 포유류 ATG8(mATG8s)과 포스파티딜에탄올아민(PE)의 접합은 자가포식의 핵심 특징을 나타냅니다. 포유동물 세포에서 mATG8 계열은 LC3(LC3A, LC3B 및 LC3C) 및 GABARAP(GABARAP, GABARAPL1 및 GABARAPL2) 하위 계열을 포함하여 6개의 오솔로그로 구성됩니다. mATG8의 지질화는 다음 두 가지 Ub 유사 접합 시스템에 의존합니다. ATG12 시스템에서 ATG12는 E1과 유사한 ATG7에 의해 활성화된 후 E2와 유사한 ATG10으로 전달된 후 ATG5와 공유 결합됩니다. ATG12-ATG5 접합체는 ATG16L1과 상호작용하여 ATG12-ATG5-ATG16L1 복합체를 형성합니다. ATG8 시스템에서 ATG8 전구체는 먼저 세포질에서 ATG4B에 의해 절단되고 궁극적으로 ATG7(E1), ATG3(E2) 및 ATG12-ATG5-ATG16L1 복합체(E3)의 조화로운 작용에 의해 PE에 접합됩니다.