FGF 호르몬 신호 전달의 구조적 기초

네이처(2023)이 기사 인용

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측정항목 세부정보

α/βKlotho 보조 수용체는 섬유아세포 성장 인자(FGF) 호르몬(FGF19, FGF21 및 FGF23)1,2 및 동족 세포 표면 FGF 수용체(FGFR1-4)와 동시에 결합하여 내분비 FGF-FGFR 복합체3,4,5,6를 안정화합니다. . 그러나 이러한 호르몬은 FGFR 이합체화/활성화를 유도하여 필수 대사 활동을 유도하기 위해 추가 보조수용체로 여전히 헤파란 황산염(HS) 프로테오글리칸을 필요로 합니다6. HS의 보조수용체 역할을 뒷받침하는 분자 메커니즘을 밝히기 위해 우리는 FGFR1(FGFR1c)의 'c' 스플라이스 이소형을 특징으로 하는 세 가지 서로 다른 1:2:1:1 FGF23–FGFR–αKlotho–HS 4차 복합체의 저온 전자 현미경 구조를 해결했습니다. , 수용체 성분으로서 FGFR3(FGFR3c) 또는 FGFR4. 세포 기반 수용체 보완 및 이종이량체화 실험에 의해 뒷받침되는 이러한 구조는 단일 HS 사슬이 1:1:1 FGF23-FGFR-αKlotho 삼원 복합체 내에서 FGF23과 이의 1차 FGFR을 공동으로 모집하여 고독한 2차 FGFR 분자를 모집할 수 있음을 보여줍니다. 비대칭 수용체 이량체화 및 활성화. 그러나 αKlotho는 2차 수용체/이합체화를 모집하는 데 직접 참여하지 않습니다. 우리는 또한 수용체 이량체화의 비대칭 모드가 HS 의존적 방식으로만 신호를 보내는 측분비 FGF에 적용 가능함을 보여줍니다. 우리의 구조적 및 생화학적 데이터는 현재의 대칭형 FGFR 이량체화 패러다임을 뒤집고 인간 대사 질환 및 암 치료제로서 FGF 신호 전달 조절제의 합리적인 발견을 위한 청사진을 제공합니다.

포유류 섬유아세포 성장 인자(FGF) 계열은 5개의 측분비 하위군과 1개의 내분비 하위군으로 배열된 18개의 β-트레포일 상동성 도메인 함유 폴리펩티드로 구성됩니다7. 측분비 아과(paracrine subfamily)는 배아 발달 중 여러 사건을 관장하는 반면8 내분비 아과(FGF19, FGF21 및 FGF23)는 담즙산, 지질, 포도당, 비타민 D 및 미네랄 이온 항상성을 조절하는 호르몬입니다1,4,9,10. FGF 호르몬은 제2형 당뇨병, 비만, 비알코올성 지방간염, 원발성 담즙성 간경변, 담즙산 설사, 신장 인산염 소모 장애 및 만성 신장 질환을 포함한 다양한 대사 질환 치료를 위한 유망한 표적입니다2,11,12,13, 14,15,16,17,18,19. FGF는 단일 통과 막횡단 FGF 수용체 티로신 키나제(FGFR1-4)를 결합하고 이량체화하여 활성화함으로써 이들의 작용을 중재합니다. 원형 FGFR의 세포외 영역에는 3개의 면역글로불린(Ig) 유사 도메인(D1, D2 및 D3)이 포함되어 있습니다. D2, D3 및 짧은 D2-D3 링커는 리간드 결합 및 수용체 이량체화에 필요하고 충분합니다. FGFR1-FGFR3에서 상호 배타적인 2개의 엑손('b' 및 'c'로 명명)의 대체 스플라이싱은 이들 3개 FGFR의 D3 도메인 내 주요 리간드 결합 부위의 구성을 변경하여 주요 FGFR 이소형의 수를 7개로 효과적으로 확장합니다. (즉, FGFR1b–3b, FGFR1c–3c 및 FGFR4)22,23,24.

파라크린 FGF는 동족 FGFR을 안정적으로 결합하고 이량체화하기 위해 필수 보조수용체로서 헤파란 황산염(HS) 글리코사미노글리칸에 의존합니다. HS는 모든 조직의 세포외 기질에서 풍부하게 발현되는 HS 프로테오글리칸(HSPG)의 선형 글리칸 사슬입니다25. 2:2:2 FGF2-FGFR1c-HS 이합체의 결정 구조에 따르면 HS는 파라크린 FGF와 FGFR의 HS 결합 부위와 동시에 결합하여 FGF-FGFR 근접성을 강화합니다. 그렇게 함으로써 HS(1)은 1:1 FG-FGFR 결합 친화력을 향상시킵니다. (2) 2개의 1:1 복합체 사이의 상호작용을 강화하여 2중 대칭 2:2 이량체를 생성합니다. 세포외 FGFR 이량체화는 (A)-루프 티로신 인산화를 매개하여 키나제 활성화 및 세포내 신호전달을 매개하는 세포내 키나제 도메인의 열역학적으로 약한 비대칭 복합체의 형성을 촉진합니다.

FGF 호르몬의 HS 결합 부위는 측분비 FGF의 결합 부위와 구성 및 구조적으로 다르므로 HS28에 대한 친화력이 극적으로 약화됩니다. 결과적으로, FGF 호르몬은 세포외 기질에서 HSPG에 의한 포획을 피하고 순환계로 들어갈 수 있습니다. 더욱이, FGF 호르몬은 주요 수용체 결합 잔기의 치환으로 인해 FGFR에 대해 약한 친화력을 갖습니다. 이러한 구조적 및 생화학적 특이성은 호르몬 작용 방식을 부여하지만, HS가 내분비 FGF가 FGFR에 결합하고 수용체 이량체화를 유도하는 데 불충분하게 만듭니다. 실제로, 이러한 결핍을 상쇄하기 위해 FGF 호르몬은 신호 전달을 위한 추가 보조 수용체로서 αKlotho 또는 βKlotho에 절대적으로 의존하도록 진화했습니다. α- 및 βKlotho는 2개의 직렬 글리코시다제 유사 도메인(KL1 및 KL2)과 짧은 세포내 도메인으로 구성된 큰 세포외 도메인을 가진 단일 통과 막횡단 단백질입니다3,5. αKlotho(또는 βKlotho) 보조수용체는 FGF 호르몬과 그 동족 FGFR에 동시에 결합하여 내분비 FGF와 FGFR의 결합을 강제합니다. Klotho 보조수용체는 궁극적으로 내분비 FGF의 FGFR 결합 특이성과 표적 조직/기관 선택성을 결정하는 고유한 FGF 호르몬 및 FGFR 결합 특이성을 가지고 있습니다. αKlotho는 FGF23에만 결합하는 반면(참조 30) βKlotho는 FGF19와 FGF21 모두에 결합합니다(참조 31,32,33,34). FGFR 상호작용과 관련하여 αKlotho와 βKlotho는 FGFR1c와 FGFR4에 대해 공유된 특이성을 나타내지만 둘 다 FGFR1-3의 'b' 스플라이스 이소형을 인식하지 못합니다. 그러나 αKlotho는 FGFR3c에 결합하지만 FGFR2c에는 결합하지 않는 반면, βKlotho는 FGFR2c에는 결합하지만 FGFR3c에는 결합하지 않는 FGFR2c 및 FGFR3c에 대해 반대 특이성을 나타냅니다(참조 35).