종양 면역요법에서의 자가포식, 페롭토시스, 파이롭토시스 및 괴사

신호 전달 및 표적 치료 7권, 기사 번호: 196(2022) 이 기사 인용

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최근 몇 년 동안 면역관문억제제(ICI)로 대표되는 면역요법은 암 치료에 전례 없는 획기적인 발전을 가져왔습니다. 그러나 부분적으로 종양 침윤 림프구(TIL)의 부재로 인해 많은 종양이 ICI에 제대로 반응하지 않거나 심지어 반응하지 않는다는 사실은 ICI의 적용을 크게 제한합니다. 이러한 면역성 "저온" 종양을 ICI에 반응할 수 있는 "온" 종양으로 전환시키는 것은 암 면역요법에서 해결되지 않은 문제입니다. 세포사멸에 저항하는 것이 암의 일반적인 특성이기 때문에 비세포사멸 조절 세포사멸(RCD)을 유도하는 것이 새로운 암 치료 전략으로 떠오르고 있습니다. 최근 여러 연구에서 비세포사멸성 RCD와 항종양 면역 사이의 상호작용이 밝혀졌습니다. 구체적으로, 자가포식, 페롭토시스, 파이롭토시스 및 괴사증은 시너지적인 항종양 면역 반응을 나타내면서 항종양 면역 반응에 억제 효과를 발휘할 가능성이 있습니다. 따라서 자가포식, 페롭토시스, 파이롭토시스 및 괴사에 대한 표적 치료법(유도제 또는 억제제)을 면역요법과 함께 사용하면 ICI에 내성이 있는 종양에서도 강력한 항종양 활성을 발휘할 수 있습니다. 이 검토에서는 자가포식, 페롭토시스, 파이롭토시스 및 괴사를 포함한 항종양 면역과 비세포사멸성 RCD 사이의 다단계 관계와 악성종양에서 면역요법의 효능을 향상시키기 위한 비세포사멸성 RCD의 잠재적인 표적화 적용을 요약합니다.

세포 사멸은 발생 속도와 약물이나 유전자가 세포 사멸에 영향을 미칠 수 있는지 여부에 따라 우발적 세포 사멸과 조절된 세포 사멸(RCD)이라는 두 가지 범주로 분류됩니다.1 우발적 세포 사멸은 생물학적 과정에서 발생하는 반면, RCD는 다음에 의해 매개됩니다. 신호 전달 경로 및 잘 정의된 작용 메커니즘.1 RCD는 항상성 유지 및 질병 발병에 중요한 역할을 합니다. 다양한 형태적, 생화학적, 면역학적 및 유전적 특성을 기반으로 RCD는 세포사멸 및 비-세포사멸 범주로 세분됩니다.2,3 비세포사멸 RCD는 자가포식, 페롭토시스, 파이롭토시스 및 괴사로 세분될 수 있습니다(표 1 및 그림 1) ). 표 1에 언급된 면역원성 세포사멸(ICD)에 대해 아래에서 자세히 설명한다. 세포사멸에 대한 저항성은 암의 일반적인 특징입니다.4 세포사멸에 대한 연구는 30년 이상 진행되어 왔습니다. 그럼에도 불구하고, 세포사멸 관련 카스파제나 BCL-2(B-cell Lymphoma-2) 계열 단백질과 같은 세포사멸 조절자를 표적으로 하는 치료제는 항종양 치료에 효과가 좋지 않습니다. 예를 들어, 유전 공학 쥐의 경우 페롭토시스에 대한 종양의 민감도가 높아져 췌장암의 형성과 진행이 크게 억제되었습니다.6 그러나 KRAS 돌연변이 유발 폐암 모델은 자가포식(autophagy)이 필요함을 시사합니다. 미토콘드리아 기능을 유지하고 세포가 생존하고 성장할 수 있도록 에너지를 제공합니다.7 파이롭토시스의 주요 구성 요소인 인플라마솜은 구강 편평 세포 암종의 화학저항성과 교모세포종의 방사선 요법에 대한 불감증에 중요한 역할을 합니다.8,9 괴사는 두경부 편평 세포 암종의 전이 및 진행을 촉진할 뿐만 아니라 교모세포종의 예후에 부정적인 영향을 미치는 것으로 생각됩니다. 그러나 괴사는 백혈병과 대장암에서 종양 세포 사멸이 손상될 때 종양 억제 역할을 하는 방어 기전으로 작용하는 것으로 보고되었습니다.10,11,12,13 따라서 비세포사멸성 RCD를 표적으로 하는 것이 많은 주목을 받았습니다. 항종양 치료 분야에서.

autophagy, pyroptosis, ferroptosis 및 necroptosis의 핵심 분자 메커니즘. a ULK 복합체는 mTOR의 영양 스트레스 신호와 AMPK의 에너지 스트레스 신호에 반응하여 자가포식을 시작하고, 이는 결국 VPS34를 활성화합니다. VPS34 복합체는 막에서 PI3P를 생성하여 유비퀴틴 유사 커플 링 시스템을 모집하고 조립합니다. LC3 지질화에서 ATG7, ATG3 및 ATG5-ATG12-ATG16L 복합체는 SQSTM1/P62 및 NBR과 같은 화물 수용체에 로드를 모집하는 유비퀴틴 효소입니다. ATG9가 존재하면 포식소체는 팽창하고 결국 닫혀 자가포식소체를 형성하고, 이후 리소좀과 융합되어 SNARE와 HOPS 복합체에 의해 매개되는 자가용해소체를 형성합니다. 마지막으로 화물은 리소좀 가수분해효소에 의해 분해되고 영양분은 재활용됩니다. b NOD 유사 수용체 계열 구성원(NLRP1, NLRP3 및 NLRP4), AIM2 및 Pyrin 단백질과 같은 세포질 센서 단백질은 PAMP 또는 DAMP에 의해 자극되어 ASC를 통해 CASP1을 모집하고 활성화합니다. CASP4/5/11은 LPS에 결합하는 세포질에서 활성화됩니다. 마지막으로, 활성화된 CASP1과 CASP4/5/11은 GSDMD-N의 절단과 생성을 유발하고, 이는 전형적인 염증복합체와 비정형 염증복합체를 활성화시켜 발열증을 유발합니다. 칼륨 유출에 의해 조절되는 파이롭토시스는 HMGB1 및 K+의 방출을 촉발합니다. c 페롭토시스 동안 철분 축적과 지질 과산화라는 두 가지 기본 과정이 산화막 손상을 유발합니다. 트랜스페린-트랜스페린 수용체(TF-TFRC) 복합체, 철 수출 수송체 및 페리티노파지는 각각 철 흡수 증가, 철 유출 제한 및 철 저장 감소를 통해 철 축적을 증가시켜 철분증에 기여합니다. ACSL4-LPCAT3-ALOXs 경로는 RAB7A 의존성 지방포식과 관련된 PUFA에서 PLOOH를 생성하기 위해 지질 과산화를 활성화함으로써 페롭토시스를 촉진하는 데 중요한 역할을 합니다. Xc-system–GSH–GPX4, AIFM2-CoQ10, GTP-GCH1-BH4 또는 ESCRT-III 막 복구 시스템과 같은 여러 항산화 시스템은 지질 과산화를 억제합니다. d TNFα가 수용체에 결합한 후 TNFR1의 세포내 꼬리는 여러 단백질을 모집하여 복합체 I을 형성합니다. cIAP에 의해 매개되는 RIP1의 Lys63 연결 폴리유비퀴틴화(Lys63-Ub)는 생존 경로에 필수적입니다. CYLD에 의한 RIP1의 탈유비퀴틴화는 복합체 I의 복합체 II로의 전환을 촉진합니다. CASP8이 복합체 II에서 활성화되면 세포 사멸이 시작됩니다. CASP8이 억제되면 MLKL, RIPK1 및 RIPK3이 모집되어 인산화를 통해 괴사체를 조립합니다. MLKL의 인산화 매개 활성화 및 후속 MLKL 매개 막 공극 형성으로 괴사가 발생합니다.