복사 번호 변형

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 189(2023) 이 기사 인용

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복사수 변이(CNV)는 선천성 심장병(CHD)의 병원성 요인으로 오랫동안 인식되어 왔습니다. CHD 관련 CNV는 코딩 서열의 파괴로 인한 투여량 효과로 해석될 수 있습니다. 새로운 증거는 심장 발달에서 긴 비코딩 RNA(lncRNA)의 규제 역할을 강조했습니다. CNV 내의 lncRNA(CNV-lncRNA)가 CHD 관련 CNV의 병인에 기여할 수 있는지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다. 여기에서 우리는 인간 기관 발달 전사체 데이터를 사용하여 CHD 관련 CNV 및 단백질 코딩 유전자 내의 CNV-lncRNA를 포함하는 공동 발현 네트워크를 구축했으며 비증후군성 CHD 관련 CNV 중 10개 내의 CNV-lncRNA가 가장 중요한 심장 상관 모듈에 클러스터되어 있음을 보여주었습니다. 여러 주요 CHD 유전자와 높은 상관관계가 있는 공동발현을 보였습니다. 15q11.2 영역 내의 HSALNG0104472는 심장 편향 발현을 갖는 허브 CNV-lncRNA로 확인되었으며 실험적으로 검증되었습니다. 우리의 결과는 HSALNG0104472가 심근세포 분화 조절을 통해 15q11.2 결실의 심장 결함을 담당하는 주요 효과기여야 함을 나타냅니다. 우리의 연구 결과는 CNV-lncRNA가 비증후군성 CHD 관련 CNV의 최대 비율 68.4%(13/19)의 병리학에 잠재적으로 기여할 수 있음을 시사했습니다. 이러한 결과는 CHD 관련 CNV의 발병기전을 설명하려면 비암호화 영역을 고려해야 함을 나타냅니다.

선천성 심장병(CHD)은 전 세계적으로 가장 흔한 선천성 기형으로, 출생 1,000명당 6~13명의 발병률을 보입니다1,2,3. 수술 교정 및 임상 치료의 발전으로 대부분의 환자가 성인까지 생존할 수 있음이 보장되었음에도 불구하고 CHD는 신생아 관련 사망의 주요 원인으로 남아 있습니다. CHD의 원인은 다각적이었습니다. 현재까지 CHD 사례의 ~20-30%는 환경적 요인이나 유전적 요인으로 식별될 수 있지만, 이러한 숫자는 차세대 염기서열 분석(NGS)4,5과 같은 새로운 테스트 방법의 광범위한 적용에 따라 변경될 수 있습니다. CHD 코호트에 대한 최대 규모의 차세대 서열분석 연구에서는 CHD 환자의 1/3에 대해 유전적 병인이 확인될 수 있음을 나타냈습니다. 새로운 변이(DNV)와 유전된 상염색체 열성 변이는 각각 환자의 8%와 2%를 차지합니다6. CNV(복사수 변이)는 CHD의 유전적 병인의 중요한 원인입니다. 병원성 CNV는 증후군성 CHD 사례의 3~25%, 단독 CHD 사례의 3~10%에서 기록되었습니다4. 코딩 서열과 관련된 CNV의 병원성은 일반적으로 유전자 투여량에 대한 영향을 기준으로 해석되었습니다. 많은 질병에서 이러한 전략의 성공에도 불구하고 대부분의 CHD 관련 CNV의 병리는 아직 결정되지 않았습니다4,5,7.

심장의 기관형성은 여러 세포 계통의 분화, 지정, 이동을 포함하는 복잡한 과정으로, NKX2-5, MESP1, GATA4, GATA6 및 TBX55를 포함한 핵심 계통 결정 전사 인자(TF)에 의해 초기화되고 관리되는 정교한 유전자 조절 네트워크가 필요합니다. . 지난 20년 동안 많은 연구에서 비암호화 게놈(1차 전사체와 처리된 전사체는 각각 인간 게놈의 74.7%와 62.1%를 차지함)의 상당 부분이 전사되었다는 사실이 밝혀졌습니다8. 코딩 가능성이 없는 200개 이상의 뉴클레오티드 전사체로 정의되는 긴 비코딩 RNA(lncRNA)는 발달 과정에서 세포의 운명을 제어하는 유전자 조절 네트워크의 핵심 구성 요소로 등장합니다8,9. 심혈관 발달과 관련된 lncRNA Braveheart(Bhvt)가 mouse10에서 발견된 이후 Fendrr11, Chast12, HBL113, Uph14, Hdn15, BANCR16 및 lncExACT117과 같은 수십 개의 lncRNA가 세포 및 동물 모델에서 심장 발달 과정에 관여하는 것으로 밝혀졌습니다. CHD는 높은 유전적 이질성을 특징으로 하며, 이로 인해 병원성 lncRNA의 발견이 매우 어려워졌습니다. 그러나 CNV와 CHD의 강력한 연관성을 확립한 축적된 증거로부터 이익을 얻은 재발성 병원성 CNV는 lncRNA를 질병 표현형에 연결하는 천연 소스를 제공했습니다.

0.6, n = 2) coexpression modules (the black and darkgreen modules) constructed with human organ developmental dataset (n = 313) were identified (Supplementary Data 1). The y axis represents different CNV-lncRNA coexpression modules. Values of Pearson correlation coefficient (r) to heart tissue are shown on the x axis. The red dashed lines indicate |r| = 0.6. Sizes of the nodes represent CNV-lncRNAs count in each module. Colors of the nodes represent values of −log10(Padj). Adjusted P value was caluculated with corPvalueStudent function in WGCNA R package. c Functional annotations of the positively heart-correlated coexpression modules are shown (Supplementary Data 2). Horizontal bars represent GO terms, and the colors of the bars represent different CNV-lncRNA coexpression modules. For each positively heart-correlated module, the top five GO terms (ranked by Padj) are listed on the y axis. Values of −log10(Padj) are shown on the x axis. The red dashed line indicates Padj of 0.05. d Classifications of CNV-lncRNAs in the black module. Counts for each class of the CNV-lncRNAs are shown in the parentheses. e Sequence conservation of the CNV-lncRNAs in the black module (Supplementary Data 3)./p> 0.6, P < 0.05; Fig. 2b)./p> 0.6, Padj < 0.05) are labeled. The colors represent correlation coefficient value and direction. **Padj < 0.01./p>

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