소설, 치료법의 식별

Scientific Reports 5권, 기사 번호: 17014(2015) 이 기사 인용

4796 액세스

39 인용

3 알트메트릭

측정항목 세부정보

이 기사에 대한 정오표는 2016년 12월 19일에 게시되었습니다.

이 기사는 업데이트되었습니다

현재 임상 시험에서 뒤시엔 근이영양증(DMD)에 대한 실험적 치료법의 효능을 모니터링하는 데 사용할 수 있는 바이오마커가 시급히 필요합니다. 새로운 단백질 바이오마커의 식별은 혈청 프로테옴의 엄청난 복잡성과 소수의 매우 풍부한 단백질의 존재로 인해 제한되었습니다. 여기서 우리는 야생형 및 mdx(디스트로핀 결핍) 마우스의 혈청에서 1,129개의 단백질을 프로파일링하기 위해 앱타머 기반 프로테오믹스 접근법을 활용했습니다. mdx 마우스에서 96개 단백질의 혈청 수준이 크게 변경된 것으로 나타났습니다(P < 0.001, q < 0.01). 추가적으로, Dmd 엑손 스키핑을 유도하고 디스트로핀 단백질 발현을 회복하도록 설계된 펩티드-안티센스 올리고뉴클레오티드 접합체를 이용한 전신 치료는 차별적으로 풍부한 많은 혈청 단백질이 야생형 수준으로 회복되게 했습니다. 5가지 주요 후보 단백질 바이오마커(Pgam1, Tnni3, Camk2b, Cycs 및 Adamts5)에 대한 결과는 마우스 샘플에서 ELISA를 통해 검증되었습니다. 더욱이, ADAMTS5는 인간 DMD 환자 혈청에서 유의하게 상승된 것으로 밝혀졌습니다. 이 연구는 DMD 환자에게 잠재적인 유용성을 지닌 mdx 마우스의 혈청에서 여러 가지 새로운 치료 반응성 단백질 바이오마커를 확인했습니다.

뒤시엔느 근이영양증(DMD)은 치명적인 단일 유전성 장애이며 어린이에게 영향을 미치는 가장 널리 퍼진 유전성 근병증입니다. 현재는 치료가 불가능하지만 DMD에 대한 많은 치료 전략이 제안되었습니다. 매우 유망한 접근법은 디스트로핀 유전자(인간: DMD, 마우스: Dmd)의 스플라이싱을 조절하여 DMD 관련 돌연변이에 의해 중단된 번역 판독 프레임을 복원하는 것을 목표로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드 매개 엑손 건너뛰기입니다. 우리는 골격근과 횡격막의 높은 수준과 심장의 중간 수준에서 엑손 건너뛰기와 디스트로핀 복원을 유도하는 PPMO(펩티드-포스포로디아미데이트 모르폴리노 올리고뉴클레오티드)라는 2세대 엑손 건너뛰기 기술을 개발했습니다1,2. 1세대 엑손 스키핑 화합물(2'-O-메틸 RNA 및 네이키드 PMO 화학)을 사용한 임상 시험에서는 가능성3,4과 약간의 실망감5이 모두 입증되었습니다. 이러한 실험적 치료법의 효과를 평가하는 데 있어 어려운 점 중 하나는 임상적 이점에 대한 적절한 결과 측정치를 찾는 것입니다.

치료받은 환자의 디스트로핀 단백질 회복을 평가하는 방법은 현재 근육 생검 분석(예: 웨스턴 블롯 및 면역형광 현미경 검사)으로 제한됩니다. 개념적으로 근육 생검의 유용성은 제한적입니다. 단일 근육의 아주 작은 부분만 반정량적 측정법을 사용하여 분석한다는 점을 감안할 때입니다. 근육 생검은 또한 환자에게 매우 침습적이고 고통스럽기 때문에 일련의 측정이 윤리적으로 허용되지 않거나 실용적이지 않습니다. 마찬가지로, 환자가 치료 전후에 6분 이내에 걷는 거리를 기록하는 6분 걷기 테스트6도 환자 간 변동성이 높고 질병 자연사와의 관계가 불분명한 등의 한계가 있습니다. 이 테스트의 유용성은 환자의 프로토콜 준수 여부에 따라 제한될 수도 있습니다. 게다가 일부 환자들은 질병의 자연적인 진행으로 인해 보행이 불가능해 검사를 수행할 수 없게 됩니다. 대안적인 접근 방식은 NSAA(North Star Ambulatory Assessment) 프로토콜7과 같은 기능적 결과 측정 패널을 사용하는 것입니다. 그러나 NSAA는 보행 가능한 환자에게만 적용되므로 가장 심각한 질병 징후가 있는 환자는 제외됩니다.

자기공명영상(MRI)은 근육 변성 정도(즉, 근육 소모, 섬유증 및 지방 조직 침착)를 밝혀 DMD의 병리를 모니터링하는 또 다른 방법이지만 근육 기능 자체를 직접 판독할 수는 없습니다. 또한 이 접근 방식에는 높은 비용, 낮은 처리량, MRI 데이터 해석 교육을 받은 전문 인력에 대한 요구 사항 등 여러 가지 제한 사항이 적용됩니다. 따라서 MRI는 임상 화학 분석보다 대규모 환자 집단을 대상으로 한 시험에 사용하기에 적합하지 않습니다.