단핵구

Scientific Reports 5권, 기사 번호: 15857(2015) 이 기사 인용

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니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(Nampt)는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 생합성을 위한 회수 경로의 속도 제한 단계를 촉매하여 시르투인의 데아세틸라제 활성을 조절합니다. 여기에서는 압력 과부하에 대한 혈역학적 보상에 필수적인 단핵구 유래 세포외 Nampt(eNampt)에 의한 심근 NAD+의 조절 조절을 보여줍니다. 압력 과부하가 걸린 심장에서는 세포내 Nampt(iNampt) 발현이 감소했지만 심근 NAD+ 농도와 Sirt1 활성은 보존되었습니다. 대조적으로, iNampt는 비장과 단핵구에서 상향 조절되었으며 순환하는 eNampt 단백질과 NAD+의 주요 전구체인 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)가 크게 증가했습니다. FK866에 의한 Nampt의 약리학적 억제 또는 클로드로네이트 리포솜에 의한 단핵구/대식세포의 고갈은 심근 NAD+ 수준 및 NAD+ 의존성 Sirt1 활성의 항상성 메커니즘을 방해하여 압력 과부하 마우스에서 심근세포 세포사멸 및 심장 보상부전에 대한 민감성을 초래했습니다. 이러한 생화학적 및 혈역학적 결함은 NMN의 전신 투여로 예방되었습니다. 우리의 연구는 압력 과부하에 대한 심근 적응에서 단핵구 유래 eNampt의 중요한 역할을 밝혀내고 심부전에 대해 심근 NAD+를 제어하는 ​​잠재적인 개입을 강조합니다.

니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)는 해당과정, 지방산 β-산화, TCA 회로 및 미토콘드리아 산화적 인산화와 같은 많은 대사 반응을 위한 산화환원효소 보조인자입니다1. NAD+는 또한 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제2 및 시르투인3과 같은 효소의 필수 기질로 기능합니다. 시르투인은 다중 세포 구획4에서 히스톤과 다양한 단백질의 탈아세틸화를 촉매하는 NAD+ 의존성 효소이며4 포유류 시르투인(Sirt1-Sirt7로 구성)은 에너지 항상성 유지 및 노화 관련 질병 예방의 중추적인 조절자 역할을 합니다4. 따라서, 세포내 NAD+ 수준의 엄격한 조절은 병리생리학적 조건 하에서 세포 및 유기체의 생존에 중요합니다. NAD+는 새로 합성될 수 있지만 대부분의 NAD+는 전구체인 니코틴산, 니코틴아미드(NAM) 또는 NAM 리보스5로부터 회수 경로를 통해 합성됩니다. 포유류 세포에서 NAM 포스포리보실트랜스퍼라제(Nampt)에 의해 NAM이 NAM 모노뉴클레오티드(NMN)로 전환되는 것은 이 경로의 속도 제한 단계입니다6. 흥미롭게도 Nampt는 효소 활성 이합체에서 세포 내 형태(iNampt)뿐만 아니라 세포 외 형태(eNampt)로도 존재하며7 이전에 pre-B 세포 콜로니 강화 인자 또는 비스파틴으로 명명된 eNampt는 지방세포에 의해 생성되고 분비됩니다. 단핵 세포, 간세포 및 심근세포7-9. 마우스 혈장에는 고농도의 NMN이 존재하며 eNampt 매개 NMN의 세포외 생산은 고지 방식으로 유발된 당뇨병 마우스의 간 및 백색 지방 조직과 같은 대사 조직에서 세포내 NAD+ 생합성을 조절합니다.

심장에서는 허혈, 허혈/재관류 및 압력 과부하와 같은 병리학적 조건 하에서 Nampt 단백질의 발현 수준이 하향 조절되었습니다. 그러나 Nampt가 심장 병리생리학에 유익한지 해로운지에 대한 논란이 존재하며9,11,12 병리학적 조건에서 심근 NAD+ 생합성이 iNampt 및 eNampt에 의해 어떻게 조절되는지는 불분명합니다. 여기에서 우리는 횡대동맥 수축(TAC) 후 생쥐의 iNampt 발현 감소에도 불구하고 심근 NAD+ 농도가 보존된다는 것을 입증합니다. 기계적으로 단핵구 유래 eNampt는 압력 과부하에 대한 기능적 보상에 충분한 심근 NAD+ 수준의 보존에 기여합니다. 우리의 연구는 골수 유래 단핵구와 관련된 심장 항상성의 조직 간 조절에 대한 기계적 통찰력을 제공하고 심부전 치료를 위해 이 경로를 조작하는 치료 전략을 가리킵니다.